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《毒枭》在经过三季于哥伦比亚的反毒战争后将告一段落。Netflix将原来的第四季独立出来作为衍生剧《毒枭：墨西哥篇》（Narcos: Mexico）。 本作将聚焦于反毒战争的起源 – 墨西哥的瓜达拉哈拉贩毒集团，时间也将移前至80年代，讲述冷静﹑大胆﹑头脑清晰﹑忠于 亲友的Felix Gallardo（Diego Luna饰）如何把散乱的贩毒者统一起来，成为被称为「Godfather」的大毒枭。 而缉毒局探员Kiki Camarena（Michael Pena饰）带着妻儿从加州搬到瓜达拉哈拉，但他没意料到此反毒战的危险程度，并引发了惨剧。在《毒枭》第一季中曾提到，Kiki被贩毒集团抓获后，死前曾被剥了两腿的皮﹑对着手脚开枪﹑用电钻钻头等。不过他的死也令缉毒局开始对毒枭穷追猛打。。住院医生朴诗温（朱元 饰）童年时在家暴中生活，同时患有自闭症和发育障碍，但在日后却凭超人的人体空间感悟力和记忆力成为韩国成元大学医术最精湛的儿科医生。他一直喜欢着漂亮机智的女医生车允书（文彩元 饰），不过暗恋多年一直未表白。小儿外科副教授金道韩（朱相昱 饰）是年纪最轻就获得资格认证的实力派，他对医术精益求精，不容本科医生出半点差错，哪怕对方是德高望重的前辈，他都一视同仁。面对诸多诱导，他都不肯离开环境恶劣的小儿科，因为他心中藏着童年永远抹不去的痛。企划室长俞彩京（金敏瑞 饰）是美国斯坦福大学的海归，看似无所畏惧的她內心却有着幼年母亲去世、父亲再婚带来的伤痛记忆......。一家国际航班降落在重庆机场，舷梯上款款走下了自小在韩国长大的美丽女孩肖丽（李蕴杰 饰），此行她正要前往素有鬼城之称的丰都县，与多年未曾谋面的母亲方敏相会。方敏再嫁在某厂担任经理的罗炎，罗炎此前曾继承了一座老旧的小楼。令肖丽震惊的是，此前这座从未见过的小楼竟然连续多年在她的梦中出现，并且在梦目睹了一起凶杀案。次日，肖丽随母亲游览丰都名胜，她见到一尊小鬼的雕像，结果察觉雕像和梦中被杀死的男子十分相像。闷闷不乐的肖丽和在母亲的诊所担任助手的青年许大川成为朋友，而在这一过程中她仿佛跨过了阴阳两界的界限，与一只屈死之鬼建立了联系……。